【代谢专题】打一针能管一辈子？长效降脂最新疗法取得突破

图片来源：Nature Medicine

《Nature Medicine》最新研究

2025年2月，《Nature Medicine》发布题为“A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels”的最新研究，揭示一种创新疗法可显著且持久降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）水平，最高降幅达70%。这一突破为心血管疾病患者带来新希望，有望改善长期血脂管理并推动降脂治疗领域的进一步发展。

根据最新版《中国心血管健康与疾病报告 2023》指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）占我国心血管疾病总负担的 60% 以上，血脂异常是其主要危险因素之一。其中，LDL-C被视为ASCVD的核心致病性因素。然而，2023年临床治疗数据显示，ASCVD极高危人群LDL-C达标率（<1.8mmol/L）仅为26.6%，而整体治疗率甚至不足15%，突显出强化降脂管理的迫切性。

蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9）是由肝脏生成的丝氨酸蛋白酶，通过与低密度脂蛋白受体（Low-Density Lipoprotein Receptor，LDL-R）结合减少LDL-R数量，从而降低其清除LDL-C的能力，导致血浆中LDL-C升高。干扰PCSK9与LDL-R的结合有助于提高LDL-C清除效率，降低血脂水平。研究团队设计了一种靶向PCSK9基因的“表观遗传编辑器（Epigenetic Editor, EE）”，通过 DNA甲基化等表观遗传修饰而非直接切割DNA的方式沉默肝脏中PCSK9基因的表达。该PCSK9-EE以脂纳米颗粒（Lipid Nanoparticle, LNP）作为载体进入肝脏，目前已被证明能在小鼠及非人灵长类动物食蟹猴体内大幅、持续地降低LDL-C浓度。

单次注射含有PCSK9-EE的LNP后1年内小鼠模型中循环PCSK9蛋白水平

单次输注含有PCSK9-EE-V2的LNP对食蟹猴循环PCSK9和LDL-C水平的剂量反应

研究团队在论文中强调了PCSK9-EE的两大核心优势：高效持久的降脂效果以及良好的安全性。相比PCSK9单抗、siRNA及他汀类药物，PCSK9-EE在小鼠模型中单次给药即可使LDL-C下降70%且持续效果长达一年，显著优于现有已上市的降脂疗法。

在药物安全方面，研究团队利用表观遗传激活剂dCas-Tet成功恢复了受试小鼠肝脏PCSK9的表达，验证了PCSK9-EE具备可逆性和可控性。

表观遗传激活剂dCas-Tet可成功恢复小鼠模型PCSK9的表达

在食蟹猴模型中，长期实验并未发现肝损伤的证据，进一步支持了其安全性。此外，相比传统的CRISPR-Cas9基因编辑技术可能引发的DNA断裂和染色体畸变风险，PCSK9-EE采用表观遗传修饰无需改变DNA序列即可调控基因表达。从整体来看，PCSK9-EE具备更长效、副作用更少及脱靶风险更低的技术特点，为更持久安全的降脂治疗研究提供了方向。

ACROBiosystems百普赛斯从“为更好生物医药”出发，推出覆盖PCSK9、ANGPTL3、ASGR1、THRA、THRB、LDL R等一系列高品质工具，全面满足脂质代谢药物及疗法开发需求。

• 重组蛋白：PCSK9，ANGPTL3，ASGR1，LDL R ：由人源细胞表达，经SDS-PAGE、SEC-MALS、ELISA及SPR验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的特点，适用于免疫、筛选、候选药物功能验证等场景。

• 报告基因细胞株：THRA，THRB：产品通过受体表达和功能活性验证，可以应用于靶向THRA，THRB药物信号传导功能研究、细胞水平药物活性测定及筛选、药物CMC质控放行等应用。

• 过表达细胞株：ASGR1，ASGR1&ASGR2：ASGR1、ASGR1&ASGR2抗原在宿主细胞膜表面进行长期稳定表达，可全面满足早期药物发现与筛选、研究接近天然表达水平目标蛋白功能等不同应用场景。

• 抑制剂筛选试剂对：PCSK9 [Biotinylated] : LDL R抑制剂筛选试剂对：利用独特的生物素化蛋白开发高质量抑制剂筛选试剂，搭配适用的方法学可用于抑制剂筛选和质控放行。

• PCSK9蛋白：高纯度经SDS-PAGE及SEC-MALS验证

The purity of Human PCSK9 (D374Y) Protein, His Tag (MALS verified) (Cat. No. PCY-H5225) is greater than 90% verified by SDS-PAGE and more than 90% verified by SEC-MALS.

• PCSK9蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human PCSK9, His Tag (Cat. No. PC9-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) on Monoclonal Anti-His Tag Antibody, Mouse IgG1 (AY63) precoated (0.1 μg/well) plate can bind Evolocumab with a linear range of 0.1-4 ng/mL (Routinely tested).

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• ANGPTL3蛋白：高生物活性经ELISA验证

Immobilized Human Angiopoietin-like 3, His Tag (Cat. No. AN3-H52H3) at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind Monoclonal Anti-Human ANGPTL3 Antibody, Human IgG1 with a linear range of 0.5-2 ng/mL (QC tested).

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• LDL R蛋白：高亲和力经SPR验证

Loaded Human PCSK9, Fc Tag (Cat. No. PC9-H5256) on Protein A Biosensor, can bind Human LDL R, His Tag (Cat. No. LDR-H5224) with an affinity constant of 12.7 nM as determined in BLI assay (ForteBio Octet Red96e) (Routinely tested).

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• ASGR1&ASGR2过表达细胞株：ASGR1与ASGR2抗原共表达经FACS验证

Cell surface staining was performed on HEK293/Human ASGR1&ASGR2 Stable Cell Line (Cat. No. CHEK-ATP172) or negative control cell using APC-labeled anti-ASGR1 antibody and PE-labeled anti-ASGR2 antibody.

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• THRA和THRB报告基因细胞株：可用于筛选THR-β 选择性激动剂

The Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF181) and Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell (Cat. No. CHEK-ATF180) were incubated with serial dilutions of Resmetirom (a THR-β-selective agonist), respectively. The max induction fold of Resmetirom determined on Human THRB (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 31.96, and on Human THRA (Luc) HEK293 Reporter Cell was approximately 1.92, which exhibited higher potency and selectivity for THR-β over THR-α.

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参考文献：

1. Tremblay, F., Xiong, Q., Shah, S.S. et al. A potent epigenetic editor targeting human PCSK9 for durable reduction of low-density lipoprotein cholesterol levels. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03508-x