自2017年至今,以 Kymriah和Yescarta为代表的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗相继被批准上市,细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得突破性进展。然而,当研究进一步将注意力转向占据全部肿瘤90%比例的实体瘤时,该疗法并未得到令人满意的结果,实体瘤本身及其微环境的特殊性为细胞治疗带来了巨大挑战。一方面,实体瘤细胞抗原的异质性以及特异性肿瘤抗原的缺乏使CAR细胞难以对肿瘤细胞进行精准的靶向性识别和杀伤;另一方面,实体瘤特殊的肿瘤微环境,包括异常血管结构和基质成分组成的第一道物理屏障,以及TME 中多种免疫抑制细胞、抑制性免疫及代谢分子组成的二次屏障,使得细胞治疗药物难以浸润肿瘤组织。
随着对肿瘤生物学和免疫学的进一步研究,科学家开发了一些策略克服这些障碍,使得细胞疗法应用于实体瘤成为可能,如筛选肿瘤特异性抗原、采用CAR-NK杀伤细胞、共表达免疫因子和酶、修饰一些相关受体(4-1BBL、CD40L、DN TGF-βR等)以及阻断免疫检查点等新思路与方向,来提高CAR细胞疗法治疗实体肿瘤的目的。