自免领域会成为PD-1跳出围城的理想突破口吗？

在竞争高度饱和的PD-1赛道，有的企业还在艰难地夹缝求生，有的企业已经找到了新方向。

2025年2月12日，AnaptysBio公司传来好消息，其开发的PD-1+T细胞耗竭剂和激动剂Rosnilimab（ANB030）在中重度类风湿关节炎（RA）的全球2b期RENOIR临床试验中取得了积极结果。结果显示，接受不同剂量Rosnilimab治疗的中重度RA患者，在DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度指数）评分方面均实现了显著改善。

这不仅是ANAB一家biotech一家小小的成功，更是PD-1激动剂在自免类型疾病的一次里程碑式的突破，也为深陷“红海”困境的企业指明了一条潜在突围路径。

此次II期b级RENOIR研究中，纳入了424例接受过至少一种常规改善病情抗风湿药物（cDMARDs）治疗的中重度RA成人患者，评估了Rosnilimab（每四周100mg、每四周400mg或每两周600mg）对比安慰剂的疗效和安全性。

Rosnilimab在所有剂量组（100 mg、400 mg每四周一次，600 mg每两周一次）均达到主要终点，即第12周时DAS-28CRP评分较基线的平均变化较安慰剂有统计学显著差异。同时，在第12周时，Rosnilimab在至少一个剂量下达到ACR20、ACR50及CDAI低疾病活动度的关键次要终点，且所有剂量均显示数值优势。并在第14周时，响应率创新高，69%患者达CDAILDA，28周时持续响应。Rosnilimab展现强大药理学活性，显著减少PD-1high T细胞和PD-1+ T细胞，增加调节性T细胞（Tregs），调节免疫稳态。同时显著降低C反应蛋白（CRP）水平。

值得注意的是，无论是否使用过改善病情抗风湿药DMARDs，Rosnilimab在患者均获益明显，疗效优于同期JAK抑制剂乌帕替尼（ACR50约45%）。此外，Rosnilimab在安全性和耐受性方面试验中也表现得极为出色。与安慰剂相比，不良事件发生率相似。

Anaptys计划在2025年第二季度发布完整的28周数据以及更多关于类风湿关节炎的转化医学数据。Rosnilimab除了在类风湿性关节炎上进行了临床试验外，公司还计划做进一步的适应症扩展，预计在2025年第四季度发布Rosnilimab在溃疡性结肠炎（UC）2期临床试验的12周顶线数据。

在PD-1激动剂研发领域，礼来是先行者，其开发的PD-1激动剂Peresolimab初期数据惊艳，曾被寄予厚望。2023年5月18日，礼来在N Engl J Med 期刊上刊发了Peresolimab治疗RA的临床IIa期试验结果，在这项2a期双盲、随机、安慰剂对照试验中，研究者按照2:1:1的比例将患有中重度RA的成年患者（这些患者对常规合成的抗风湿性疾病药物（DMARD）或生物或靶向合成的DMARD不应答、耐药或副作用不可耐受）分配给700 mg Peresolimab组，300mg Peresolimab组或安慰剂组，每4周静脉注射一次。

Peresolimab在RA患者的2a期试验中显示出疗效。结果显示，治疗第12周，Peresolimab（700mg，每月1次）组患者的DAS28-CRP评分较安慰剂组显著下降（-2.09 vs -0.99分，P<0.001）。此外，Peresolimab（700mg，每月1次）组和安慰剂组达到ACR20（较基线实现20%缓解）的患者比例有明显差距（71% vs 42%）。但是，本次临床试验，其ACR50（较基线缓解50%人群比例）和ACR70响应方面并无显著优势，并且在700mg组发生了一例严重不良反应——甲状腺功能减退症状，不过根据评估，与药物干预无关。

（图片来源：A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis）

遗憾的是，Peresolimab最终被礼来从研发管线中移除，当时引起了市场震动，一度让行业对于PD-1激动剂的研发丧失信心。尽管如此，Peresolimab的早期成功确实为PD-1激动剂治疗自免疾病提供了重要概念验证。如今AnaptysBio的中期数据证实了自己，从目前看AnaptysBio的PD-1激动剂展现出了比JAK抑制剂还要优秀的数据。PD-1激动剂能否在自免领域获得成功，为自免领域提供一款新的治疗方案，我们拭目以待。